Assassin's Creed: Brotherhood är ett action-äventyrsspel som utspelar sig i det vackra och farliga Rom. Du spelar som Ezio Auditore da Firenze, en mästare-assassin som kämpar för att befria staden från Borgias grepp. Spelet erbjuder en mängd olika uppdrag, från storslagna strider till smygande mord. Du kan också utforska Roms gator och byggnader, och interagera med dess invånare.