Mafia III är ett actionspel som utspelar sig i New Bordeaux, en fiktiv stad baserad på New Orleans, under 1968. Du spelar som Lincoln Clay, en kriminell veteran som återvänder till staden efter att ha tjänat i Vietnamkriget. När hans adoptivfamilj, den italienska maffian, mördas av den irländska maffian, bestämmer sig Lincoln för att hämnas. Spelet har en öppen värld som du kan utforska, med bilar, vapen och uppdrag att slutföra. Det finns även ett flerspelarläge där du kan tävla mot andra spelare.