En världsomfattande virusepidemi, orsakad av ett revolutionerande cancervaccin, har raderat ut allt mänskligt liv. Eller nästan i alla fall. I hög fart färdas Will Smith genom ett öde New York i sin bil. Hans enda vän och följeslagare är schäferhunden Sam. Han har rutat in sitt liv efter klockan. Innan det blir mörkt måste han låsa in sig i sin lägenhet och dra ned tunga järnjalusier för alla fönster och dörrar. I skymningen kommer nämligen alla zombier ut. De tål inte dagsljuset. De är på jakt efter människokött, och eftersom Smith är den enda levande människan är han ett hett byte.

Zombierna är före detta människor som har blivit smittade av det ödesdigra viruset. De har förlorat alla mänskliga känslor och drivs endast av enkla begär. I sin källare har Will Smith ett laboratorium där han försöker hitta ett botemedel mot viruset. Han testar det på små zombieråttor, men resultaten verkar inte bli de han hoppas på.